A cidade de Boston, Estados Unidos é o palco do começo do jogo, em quarentena Boston está cercada pelos militares na tentativa de controlar o contágio da infecção causada por um fungo, qualquer pessoa identificada com a doença é prontamente eliminada pelos militares.
Ellie a menina que aparece nos vídeos e nas imagens está em Boston dentro da zona de quarentena, Joel o homem foi contratado por alguém para salvar ela. Joel é um traficante de drogas e armas que já vivia dentro da zona de quarentena.
A Naughty Dog fez questão de comparar The Last of Us com Uncharted para deixar claro as diferenças entre os jogos, as principais são:
Os tiroteios serão mais realistas, conseguir munição será uma tarefa difícil muito diferente do que estamos acostumados nos jogos da série Uncharted, e com um único tiro (se bem dado é claro) será possível matar uma pessoa ou um necrófago como são chamadoa os zumbis que aparecem nos vídeos.
A inteligência artificial dos inimigos chamada Balance of Power será bem realística, os inimigos poderão reagir de formas diferentes de acordo com a situação.
Se você for ferido não adianta ficar escondido e esperar a vida voltar, em The Last of Us você precisará aplicar medicamentos para melhorar.
As famosas escaladas e pulos cinematográficos de Nathan e sua turma não estarão presentes no novo jogo, a movimentação dos personagens será mais real.
E para terminar um vídeo com gameplay deverá ser revelado muito em breve.
