No game, o engenheiro Isaac Clarke irá conhecer o planeta congelado Tau Volantis. No hostil local, terá que enfrentar não somente os necromorphs, mas também outros tipos de criaturas inéditas na série, além de monstruosidades gigantes e até ameaças humanas. Ou seja, o perigo virá de todos os lados e de todos os seres aparentemente vivos (e mortos).
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A novidade aqui fica para o inédito modo cooperativo: ao lado do personagem John Carver, a ideia é permitir que os jogadores possam passar por toda a campanha solo atuando conjuntamente com um segundo jogador.
